Pengembangan Sediaan Farmasi

RESUME

PENGEMBANGAN SEDIAAN FARMASI

DISUSUN

OLEH:

NAMA      : MUHAMMAD DARWIS

NIM          : 70100112021

KELAS     : FARMASI A

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS ISLAM NEGERI ALAUDDIN MAKASSAR

SAMATA – GOWA

2015

1.    BCS (BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM)

BCS (Biopharmaceutical Classification System) adalah suatu sistem  untuk membedakan obat berdasarkan tingkat kelarutan dan permeabilitas suatu obat dalam mencapai efek  yang optimum. Sistem BCS terbagi dalam beberapa kelas sesuai dengan tingkat kelarutan dan permeabilitasnya yaitu :

A.    Kelas I : Permeabilitas tinggi dan kelarutannya juga tinggi. Contoh obatnya yaitu Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol.

Senyawa obat ini diserap dengan baik dan tingkat penyerapannya  biasanya lebih tinggi dari ekskresi.

B.     Kelas II : Permeabilitas tinggi dan kelarutannya rendah. Contoh obatnya yaitu glibenclamide, Ketokonazol, asam mefenamat, Nifedipine. Penyerapan untuk obat kelas II biasanya lebih lambat dan terjadi selama periode yang lebih lama. Sebenarnya obat golongan ini cukup permeabel dan dapat diserap dengan baik di dalam duodenum dan jejunum proksimal. Namun, karena kelarutan rendah, maka penyerapannya digeser lebih ke arah distal usus.

C.     Kelas III :obat memiliki permeabilitas rendah dan kelarutannya tinggi. Contoh obatnya yaitu cimetidine, Simetidin, Acyclovir, Neomycin, dan Captopril. Penyerapan obat kelas ini dibatasi oleh laju permeasi tetapi obat ini sangat mudah larut.

D.    Kelas IV : obat memiliki permeabilitas rendah dan daya kelarutannya rendah. Contoh obatnya yaitu axol, HCT, furosemid. Senyawa ini memiliki bioavailabilitas kecil. Biasanya obat golongan kelas ini tidak diserap dengan baik melalui mukosa usus.

Untuk menentukan daya absorsi dari obat secara cepat dan keseluruhan maka dikenal dengan istilah rate limiting stage. Rate limiting stage berkaitan dan istilah disolusi dan permeasi. Dimana disolusi adalah kemampuan obat melarut di dalam membran, sedangkan permeasi adalah kemampuan obat masuk menembus plasma darah. Pada disolusi obat memiliki sifat lipofilik sedangkan permeasi obat bersifat hidrofilik. Adapun Faktor-faktor dan sifat obat hingga mencapai efek sistemik yaitu :

A.  Faktor Fisiko pertimbangan

Pada faktor ini terdapat beberapa pembagian diantaranya :

a.    Bersifat lipofilik, sehingga mampu menembus membrane.

b.    Ukuran molekul, semakin kecil ukuran molekul makan semakin mudah untuk terdispersi.

c.    Penentuan pKa, ditujukan untuk menentukan tingkat asam dan basa.

d.   Stabilitas kimia

B.  Faktor Biologis

Pada faktor ini terdapat dua pertimbangan yaitu :

a.    Transportasi, proses difusi pasif dan aktif

b.    Gastrointestinal, kemampuan penyerapan obat saluran pencernaan.

C.  Bentuk Sediaan

Bentuk sediaan yang cocok untuk obat dan kemampuan dalam memberikan efek lebih baik.

            Koefisien partisi merupakan rasio konsentrasi dari suatu senyawa dalam dua tahap, dari dua campuran yang tidak saling larut dalam pelarut pada kesetimbangan. Kemampuan dalam melintasi membrane yaitu berdasarkan pada besar dan kecilnya dari koefisien partisi, dimana ketika semakin besar koefisien partisi maka semakin sulit kelarutannya dalam air tetapi mudah larut dalam lipid sedangkan sebaliknya jika semakin kecil koefisien partisi maka akan semakin mudah larut dalam air dan pada lipid akan sulit untuk melarut.

            Pada sistem matriks, terdiri dari satu matriks, dan obat yang akan digunakan untuk tujuan sustained released. Terdapat dua tipe dari sistem matriks yaitu sistem matrik hidrofilik dan sistem matriks yang tidak terlarut atau matriks inert. Pada system matriks hidrofilik obat terlarut dalam pada polimer air sedangkan system matrik inert adalah obat yang terdapat pada polimer tidak larut air.

 

2.    PERMEABILITAS MEMBRAN SEL

Permeabilitas membran yaitu kemampuan membran bertindak permeabel dapat dilalui cairan atau gas secara difusi. Permeabilitas suatu membran juga dapat menentukan materi yang dapat keluar ataupun masuk ke dalam sel. Ada 3 istilah terkait dengan permeabilitas membrane sel yaitu :

a.    Impermeabel, tidak ada material yang dapat melewatinya

b.    Permeabel, segala materi dapat melewatinya.

c.    Selektif permeabel, membran hanya dapat dilewati zat tertentu.

Sifat senyawa peyusun membran sel yaitu :

A.  Lipid

Lipid pada membran sel terbagi menjadi 3 yaitu, fosfolipid, glikolipid, dan kolesterol. Bagian dari lipid memiliki sifat ampiphatik yaitu memiliki bagian kepala dan ekor, dimana bagian kepala memiliki muatan positif dan negative (bersifat hidrofilik) sedangkan pada ekor tidak memiliki muatan (bersifat hidrofobik).

B.  Protein

Protein pada membran sel terbagi menjadi 2 yaitu Protein Integral, memiliki sifat hidrofobik yang daerah hidrofobik membentang sepanjang interior hidrofobik membrane tersebut. Dan Protein peripheral, tidak terikat pada lipid bilayer namun hanya terikat longgar pada permukaan membran.

C.  Karbohidrat

Jika karbohidrat berikatan dengan molekul protein yang besifat hidrofilik disebut dengan glikoprotein, dan jika berikatan dengan lipid yang bersifat hidrofilik disebut glikopolid.

Senyawa mengalami kesulitan melintasi membran karena adanya interaksi antara membran sel yang memiliki ekor bagian dalam bersifat hidrofobik (non polar) dengan molekul yang bersifat hidrofilik (polar). Ukuran molekul yang terlalu besar juga menjadi penyebab sulitnya suatu senyawa melintasi membran sel.

Molekul yang dapat melintasi lipid bilayer dengan cepat adalah molekul kecil, larut dalam lipid dan hidrofobik seperti CO₂ dan O₂. Mekanisme senyawa melintasi lipid bilayer berdasarkan pada jumlah molekul yang melintas terbagi menjadi 2 transport yaitu uniport dan co-transport.

3.    LIPOSOM

Liposom adalah gelembung kecil atau vesikel yang terbuat dari bahan   yang sama sebagai membran sel. Liposom dapat diisi dengan obat-obatan, dan digunakan untuk memberikan obat untuk kanker dan penyakit lainnya.

Liposom dapat terdiri dari fosfolipid alami yang diturunkan dengan rantai campuran lipid (seperti telur phosphatidylethanolamine), atau komponen surfaktan murni seperti DOPE (dioleoylphosphatidylethanolamine).  Liposom,  biasanya  tetapi   tidak  menurut definisi, mengandung inti dari larutan berair; lipid bola yang tidak mengandung bahan berair yang disebut  misel, bagaimanapun, misel sebaliknya dapat dibuat untuk mencakup lingkungan yang berair.

Adapun klasifikasi liposom yaitu :

Klasifikasi   obat   yang dapat dimasukan dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien partisi minyak/dapar dan oktanol /dapar yaitu :

a.    Senyawa   hidrofilik   (larut air)   dengan   harga   Kp  rendah untuk minyak/dapar dan oktanol/dapar.

b.    Senyawa   ampifatik,   yaitu   Kp   rendah untuk minyak/dapar dan Kp medium sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar.

c.    Senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar.

Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara :

a.    Masuk ke membran liposom

b.    Fase air dalam liposom

Obat   yang   terjerat   dalam   membran   liposom   mempunyai   berat   molekul  rendah dan tinggi. Obat terjerat karena terjadi interaksi hidrofobik atau interaksi elektrostatik dan atau campuran keduanya.

Adapun cara evaluasi dari bentuk liposom yaitu:

a.         Bentuk fisik, ukuran dan tebal yang terbentuk

b.        Distribusi ukuran partikel dengan menggunakan particle size analyzer

c.         Pelepasan obat dari berbagai pH.

4.    ETOSOM

Etosom memiliki struktur dan bentuk yang sama dengan bentuk sediaan liposom akan tetapi ukurannya lebih kecil. Bahan-bahan pembentuk dari etosom yaitu fosfolipid, etanol, dan air. Etosom berbentuk gelembung lunak, memiliki daya serap yang tinggi, mampu berpenetrasi secara sempurna melalui kulit. Sediaan ini juga memiliki daya stabilitas yang tinggi

Mekanisme penghantaran etosom yaitu Etanol pada sediaan etosom akan mengganggu struktur lipid pada membran dengan menyusutkan ukuran dari lipid membran akibatnya obat dapat dengan mudah berpenetrasi ke dalam membran dengan melewati celah-celah antar membran. Etosom juga dapat langsung menembus membran sel dengan melewati bagian lipofilik dari membran.

Adapun metode pembuatan etosom yakni metode dingin, metode panas, metodde klasik dan metode dispersi mekanik.

5.    NIOSOM

Niosom adalah vesikel surfaktan non ionik seperti liposom yang mempunyai struktur bilayer yang dapat menjerap senyawa hidrofobik, lipofobik dan ampifilik. Perbedaan mendasar dari niosom dan liposom yakni pada liposom memiliki susunan dasar berupa fosfolipid, sedangkan niosom tersusun atas surfaktan non ionik.

Adapun keuntungan dari Niosom yaitu mempercepat efek terapi, menurunkan efek samping, meningkatkan penetrasi dari senyawa yang terjerap melintasi kulit.  Niosom dapat digunakan untuk obat-obat dengan berbagai rute diantaranya Rute oral, transdermal, intravena, rute vaginal, dan rute opthalmik.

Komposisi Niosom  yaitu dari komponen utama yang digunakan yaitu kolesterol dan surfaktan non ionik. Dimana kolesterol berguna untuk membentuk suatu bentuk yang kaku. Sedangkan untuk surfaktan non ionik berperan dalam pembentukan niosom.

Metode Formulasi yang sering digunakan dalam pembuatan Niosom yaitu :

a.    Metode injeksi Ether

b.    Hand shaking method (Thin Film hidrasi Teknik)

c.    Sonication

d.   Micro fluidisasi

e.    Metode ekstrusi Beberapa membran

f.     Reverse Phase Evaporation Technique (REV)

g.    Trans pH membran gradien (dalam asam) Obat

h.    "Bubble" Metode

i.      Pembentukan Niosom dari proniosom.

6.    TRANSFEROSOM

Transferosom merupakan vesikel yang terdiri dari fosfolipid sebagai bahan utama dan surfaktan 10-25% serta 3-10% etanol. Kandungan surfaktan pada transferosom yang menyebabkan sistem pembawa obat dengan transferosom bersifat elastis/fleksibel atau tersusun atas lapisan lembut lipid bilayer yang bersifat biokompatibel/ampifilik sehingga dapat berpenetrasi melewati stratum korneum hingga menembus sirkulasi sistemik

Karakteristik dari Transferosom. Transferosom memiliki  strukutur dari gugus hidrofobik dan hidrofilik serta sebagai pada hasilnya dapat menampung molekul obat  dengan berbagai kelarutan.

Komposisi Transferosom Memiliki bagian amphipatik (Fospatidikolin) adalah bahan yang ketika bercampur dengan air akan membentuk suatu lipid bilayer yang menutup menjadi vesikel lipid yang sederhana.

Metode Pembuatan Transferosom             

Teknik Hidrasi Film Tipis dapat dilakukan dengan metode berikut yaitu :

a.    Suatu Film tipis dibuat  dari campuran vesikel yang terbentuk dari bahan-bahan berupa posfolipid dan surfaktan dengan melarutkannya pada pelarut yang mudah menguap yaitu kloroform-metanol. Pelarut Organik diuapkan pada suhu transisi dari lipid (pada suhu ruangan untuk vesikel murni dan untuk diparmitoyl phospatidyl kolin pada suhu 50^oC)  menggunakan rotary evaporator. Untuk menghilangkan sisa pelarut disimpan dibawah vakum selama 1 malam.

b.    Suatu film tipis dihidrasi pada larutan buffer (6,5 pH) kemudian diaduk dengan kecepatan 60 rpm selama 1 jam. Selanjutnya di letakkan pada suhu ruangan selama 2 jam dan hasilnya vesikel akan mengembang.

Kelebihan sistem pembawa transferosom:

a.    komponen bahan yang sama-sama terdiri dari gugus hidrofobik dan hidrofilik dan sebagai hasilnya transfesosome dapat digunakan sebagai pembawa obat dengan berbagai kelarutan.

b.    Transferosom dapat merusak dan melewatiporiatau celah (dari 5 sampai 10 kali lebih kecil dari diameternya) tanpa merusak ukuran/bentuk awal hal ini karena transferososme bersifat biokompatibel/elastis.

c.    Digunakan untuk penghantaran obat secara sistemik serta obat topikal. Transferosome dapat digunakan sebagai pembawa obat yang memiliki berat molekul yang rendah serta tinggi mis analgesik, anestetik, kortikosteroid, hormon, antikanker, insulin, protein gapjunction, dan albumin.

7.    POLI (LAKTAT-CO-GLIKOLAT ASAM) PLGA-ROSOM

PLGA adalah suatu polyester alifatik polimer yang terbentuk dari dua monomer yaitu asam laktat dan asam glikolat.

PLGA memiliki kelarutan pada pelarut tetrahidrofuran, aseton, etil asetat dan pelarut diklorinasi. PLGA dapat digunakan pada sejumlah perangkat terapi seperti cangkok, jahitan, implan dan perangkat prostetik.

PLGA memberikan sifat ideal bagi system penghantaran berupa nanopartikel yang memberikan waktu paruh yang panjang.

Metode pembuatan PLGA-rosome

Emulsi adalah salah satu metode yang digunakan pada pembuatan PLGA dapat digunakan untuk bahan obat hidrofobik dan hidrofilik dalam ukuran  mikro atau bentuk skala nano. Secara singkat, PLGA dilarutkan ke dalam fase organik (minyak) yang diemulsikan dengan surfaktan atau stabilizer (air). Obat yang bersifat hidrofobik ditambahkan langsung ke fase minyak, sedangkan obat hidrofilik (air) dapat menjadi emulsi yang pertama dengan larutan polimer sebelum pembentukan partikel. Intensitas tinggi semburan sonikasi memfasilitasi pembentukan tetesan polimer kecil. Emulsi yang dihasilkan ditambahkan ke fase berair lebih besar dan diaduk selama beberapa jam, yang memungkinkan pelarut menguap. Nanopartikel mengeras dikumpulkan dan dicuci dengan sentrifugasi.

a.    Kelebihan

1)   Dapat menghantarkan obat lebih baik.

2)   Meningkatkan efisiensi penghantaran obat.

3)   Meningkatkan efisiensi distribusi obat.

b.    Kerugian

1)   Susah dalam penanganan

2)   Tidak cocok untuk skala dosis besar

3)   Dapat merusak bagian sel tubuh.

c.    Komponen bilayer lunak seperti surfaktan biocompatible sehingga membentuk lipid bilayer yang fleksibel dan memiliki tingkat permeabilitas yang meningkat.

 

8.    PATCH

Patch merupakan sistem pembawa obat trasndermal yang bersifat fleksibel, mengandung satu atau lebih bahan obat  dengan berbagai ukuran. Penggunaan sediaan ini dengan cara dilekatkan/ditempelkan pada permukan kulit.

a.    Adapun Karakteristik dari Patch yaitu :

1)   Bobot molekul dibawah < 500 dalton

2)   Kelarutan log P (1-3,5).

3)   Waktu paruh pendek

4)   Indeks terapi sempit.

5)   Tidak toksik pada kulit

6)   Dosis efektif yang rendah < 20 mg

b.    Adapun Komponen bahan yang terdapat pada Patch yaitu :

1)   Zat aktif

2)   Matriks yang terdiri dari 2 polimer yang berbeda yaitu Hidrofilik yang menyiapkan pori untuk dapat menampung zat aktif dan hidrofobik yang menahan pori-pori tersebut.

3)   Resevoir sebagai lapisan yang mengandung obat.

4)   Membran semipermeabel

5)   Lapisan Penyangga sebagai pelindung dari sediaan akibat pengaruh dari lingkungan sekitar pada saat penyimpanan.

6)   Release Liner

7)   Plasticizers meningkatkan daya lekuk polimer.

c.    Mekanisme Patch

Partikel-partikel obat akan terlarut dengan pelarut yang digunakan kemdian akan terbentuk molekul-molekul yang akan berdifusi melewati barrier pada kulit dan akan berpenetrasi melewati barrier dan selanjutnya akan masuk ke peredaran darah sistemik.

Metode pembuatan:

Terdapat 2 tipe peembuatan patch:

1.    Tipe matriks, Terdapat lapisan backing layer, campuran obat dan polimer, adhesive layer

2.    Tipe membran (reservoir), Terdapat lapisan backing layer, Larutan obat Control rate (pelepasan yang dikontrol), Adhesive layer

Adapun Metode Pembuatan dari Patch yaitu Tipe membran (reservoir) dan Tipe Matriks, perbedaan yang terdapat pada kedua tipe ini yaitu pada tipe matriks menggunakan suatu matriks hidrofilik atau hidrofobik untuk menahan senyawa aktif dalam patch itu sendiri sebelum digunakan dan tidak memiliki lapisan reservoir karena telah menyatu dengan matriks, sedangkan pada tipe membran menggunakan membran semipermeabel sebagai penahan dari zat aktif sebelum di gunakan dan memiliki lapisan reservoir karena zat aktif dan membran semipermeabel tidak menyatu.

Proses Difusi dari zat aktif obat ketika melewati stratum korneum terbagi menjadi dua yaitu Rute Transseluller tanpa melewati pori-pori dari kulit dan langsung berdifusi masuk kedalam kulit karena adanya suatu membrane yang membantu dalam proses penetrasi sedangkan Rute Intraceluller harus melewati pori-pori karena zat aktif menyatu dengan matriks bersifat hidrofilik sehingga melewati

Adapun kelebihan dan kekurangan dari bentuk sediaan patch, yaitu:

a.    Kelebihan sediaan patch

·      Menghindari kesulitan obat diabsorpsi pada saluran cerna yang disebabkna oleh perbedaan Ph, aktivitas enzim dan interaksi obat dengan makanan.

·      Menghindari penggunaan obat secara oral

·      Tidak mengalami first pass efek

·      Memudahkan dalam penggunaan obat khususnya dalam keadaan darurat (seperti pada pasien tidak sadar)

b.    Kekurangan sediaan patch

·      Tidak cocok digunakan pada obat-obat yang dapat mengiritasi kulit

·      Hanya ditujukan pada obat-obat yang bersifat oimpermeabel sehingga memungkinkan untuk sediaan dalam rute melalui kulit

·      Terbatas hanya untuk obat yang memiliki ukuran < 500 dalton.

9.    GASTRORETENTIVE DRUG DELIVERY SYSTEM

Gastroretentive drug delivery system adalah adalah suatu system penghataran obat dimana obat tersebut tertahan dalam saluran pencernaan khususnya pada lambung guna untuk memperpanjang waktu pemakaian. Sistem ini sangat membantu dalam terapi tukak peptic. Untuk obat-obat yang diabsorbsi pada bagian proksimal saluran pencernaan. Gastroretentive dapat dilakukan untuk obat yang diabsorpsi pada lambung (Levodopa, dan Furosemida), untuk obat yang bereaksi local pada lambung (Antasida), Untuk obat yang memiliki kelarutan buruk pada pH basa (Salbutamol), dan obat yang terdegradasi pada kolon (captopril).

Adapun macam-macam sediaan Gastroretentive yaitu :

a.    Floating Drug Delivery Sistem

Sistem ini memiliki densisitas bulk yang rendah daripada isi lambung, sehingga  dapat mengapung dalam lambung dalam periode waktu yang diperpanjang. Terdapat 2 teknik dari Floating yaitu :

1)   Teknik Effervescent, dimana dengan adanya bantuan oksigen maka sediaan akan langsung mengapung.

2)   Teknik non effervescent menggunakan gel koloida yang mengembang pada permukaan sediaan sehingga membantu untuk mengapung.

b.    Bioadhesive DDS

Pada sistem sediaan akan melekat pada mukosa lambung dan akan member waktu retensi yang panjang.

c.    Expandable DDS

Dimana ketika cairan dalam lambung berkontak dengan sediaan akan membuat sediaan tersebut langsung mengembang menjadi ukuran lebih besar sehingga memberikan retensi lambung yang tercapai. System ini terbagi menjadi 2 yaitu unfoldable system dan swelable system

d.   Super Porous Hidrogel

Hidrogel super porous ini mengembang menjadi ukuran yang seimbang karena sifat mereka yang cepat menyerap air dengan pembasahan kapilar melalui pori-pori mereka.

e.    Magentic system

Pada sistem ini bentuk sediaan mengandung magnet internal kecil yang ditempatkan secara eksternal di atas perut. Karena teknik ini bentuk sediaan dengan magnet internal ditahan dalam daerah perut sampai magnet eksternal terlepas.

f.     High Density System

Sistem ini mempunyai densitas lebih besar daripada cairan lambung (1.4 g/cc). Sekitar 1.6 g/cc lebih disukai, cenderung bertahan pada pergerakan peristaltik lambung.

Aplikasi GDDS :

a.    Obat-obatan yang diabsorbsi dari lambung (ex: Levodopa, Furosemide).

b.    Beraksi secara lokal di dalam lambung (Antacids, Antiulcer and Enzymes).

c.    Terapi antibiotik.

d.   Obat-obatan yang kelarutannya buruk pada pH basa (ex: Diazepam, Salbutamol)

e.    Obat-obatan yang terdegradasi di kolon (ex: Captopril, Ranitidine, Metronidazole)

f.     Obat-obatan yang memiliki jendela absorpsi sempit.

Keuntungan

a.    Meningkatkan absorpsi obat, karena meningkatkan GRT dan meningkatkan waktu.

b.    kontak bentuk sediaan pada tempat absorpsinya. Obat dihantarkan secara terkontrol. Penghantaran obat untuk aksi lokal di lambung.

c.    Meminimalkan iritasi mukosa oleh obat, dengan melepaskan obat secara lambat pada laju yang terkontrol.

d.   Treatment gangguan gastrointestinal seperti refluks gastroesofagus

e.    Mudah diberikan dan pasien merasa lebih nyaman.

Faktor-faktor yang mempengaruhi gastro retensi

a.    Bentuk: grt lebih baik dimiliki oleh perangkat berbentuk tetrahedron dan berbentuk cincin.

b.    Bentuk sediaan tunggal atau multi-unit: bentuk sediaan multi-unit menunjukkan efek yang lebih baik dibandingkan bentuk sediaan unit tunggal.

c.    kandungan kalori: makan yang banyak bertanggung jawab terhadap peningkatan GRT.

d.   usia: orang yang lebih tua memiliki GIT lebih panjang secara signifikan

e.    postur: GRT dapat bervariasi antara posisi pasien tegak dan terlentang.